심부전 치료의 핵심: 베타차단제와 Nitrate·Hydralazine

서론

베타차단제는 심부전 환자에서 사용을 주의해야 하는 약물로 알려져 있습니다. 초기 사용 시 심장 수축력을 감소시켜 증상을 악화시킬 수 있기 때문입니다. 그러나 최근 연구에 따르면, 저용량으로 시작해 점진적으로 증량하면 심부전 진행을 늦추고 사망률을 줄이는 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 이러한 역설적인 특성에도 불구하고, 베타차단제는 현재 좌심실 박출률이 저하된 심부전 환자에서 표준 치료제로 권장됩니다. 본 글에서는 심부전에서 베타차단제의 역할과 주요 약물 정보를 살펴보고, 추가적으로 질산염 제제와 hydralazine의 약물 치료에 대해서도 논의해 보겠습니다.

 

정제(tablets)

 

심부전에서 베타차단제의 역할

베타차단제가 심부전을 악화시키는 약물로 알려져 있음에도 불구하고, 심부전 치료제로 사용되는 것은 다소 역설적으로 보일 수 있습니다. 하지만 두 가지 사실은 모두 사실입니다. 심부전 환자에게 초기부터 베타차단제를 투여하면 수축력 감소 효과로 인해 증상이 악화되거나 대상부전을 유발할 수 있습니다. 그러나 안정적인 환자에게 저용량으로 시작해 수 주에 걸쳐 서서히 증량하면 유의미한 치료 효과가 있음이 입증되었습니다.

2016년 만성심부전 진료지침에 따르면, 베타차단제에 대한 명확한 금기나 내성이 없는 한 모든 좌심실 박출률 저하 심부전 환자에게 베타차단제 사용이 권장되고, 심한 좌심실 기능 저하가 있는 경우 신중히 사용해야 합니다. 안정된 심부전 환자의 1차 치료제로서 안지오텐신 전환효소 억제제 및 염류코르티코이드 길항제와 함께 초기에 사용해야 하며, 질환 진행을 늦추는 효과가 있기 때문에 증상이 잘 조절되고 있더라도 베타차단제를 병용하는 것이 필요합니다.

베타차단제의 효과는 주로 NYHA class 2 및 3 심부전 환자들을 대상으로 한 연구에서 입증되었습니다. NYHA class 4 심부전 환자에서도 위약 대비 사망률 감소 효과가 보고되었으나, 연구 대상 환자 수가 적어 확실한 결론을 내리기 어려웠습니다. 그러나 2000년 메타분석 연구에서는 NYHA class 4 환자에서도 베타차단제의 효과가 확인되었으며, 이후 COPERNICUS(Carvedilol, Prospective, Randomized, Cumulative Survival) 연구에서는 carvedilol이 중증 심부전 환자의 사망률을 감소시킨다는 결과가 발표되었습니다.

심부전 환자에서 베타차단제를 사용할 때 가장 중요한 점은 저용량으로 시작하여 서서히 증량하는 것입니다. 요약하자면, 베타차단제는 심부전 진행을 늦추고, 사망률 및 입원율을 감소시키는 확실한 근거가 입증된 약물이라는 것입니다. 많은 환자에서 삶의 질 향상 효과도 보고되었기 때문에 이러한 연구 결과를 바탕으로, 수축 기능 이상이 있는 모든 심부전 환자에게 베타차단제가 표준 치료법으로 추천됩니다.

베타차단제 약물 정보

Metoprolol succinate CR (controlled release)/XL (extended release), carvedilol, bisoprolol은 모두 심부전 환자의 사망률을 감소시키는 것으로 알려진 베타차단제입니다. Metoprolol과 nebivolol은 지용성 β1-선택적 차단제이며, bisoprolol은 수용성 β1-선택적 차단제입니다. 반면, carvedilol은 비선택적 베타차단제입니다.

세 약물 간 심부전에 미치는 영향에는 큰 차이가 없지만, 각각의 약물학적 특성은 약물 선택 시 고려할 요소가 됩니다. 예를 들어, carvedilol은 α1-차단 효과를 갖고 있어 다른 두 약물보다 저혈압과 어지러움을 유발할 가능성이 큽니다. 따라서 저혈압이 있는 환자에게는 metoprolol이나 bisoprolol이 선호되며, 고혈압 조절이 어려운 환자에게는 carvedilol이 더 적합할 수 있습니다. 

 

Nitrate 제제와 Hydralazine

질산염(Nitrate) 제제와 hydralazine은 서로 보완적인 혈류역학적 작용을 가지므로, 과거에는 심부전 치료에서 병용하여 사용되었습니다. Nitrate 제제는 guanylate cyclase를 활성화하여 혈관 평활근 내에서 cGMP(cyclic guanosine monophosphate) 농도를 증가시키고, 이를 통해 전부하를 감소시킵니다. 반면, hydralazine은 주로 동맥 평활근에 작용하여 직접적인 혈관 이완 효과를 나타내며, 전신혈관저항(systemic vascular resistance, SVR)을 감소시키고 일회 박출량과 심박출량을 증가시키는 역할을 합니다. 그러나 전부하에 미치는 영향은 거의 없습니다.

최근 연구에 따르면, 이 두 약물은 혈류역학적 개선뿐만 아니라 심실 개조를 저해하고, nitrate 제제의 내성을 방지하며, 심부전 진행과 관련된 세포학적 기전을 차단함으로써 심부전 치료에 임상적인 효과를 제공할 수 있는 것으로 보고되었습니다.

Hydralazine과 isosorbide dinitrate (ISDN)의 효과는 ISDN을 통한 일산화질소 공급과 hydralazine에 의한 산화적 스트레스 감소로 인한 일산화질소의 체내 이용률 증가와 관련이 있는 것으로 해석됩니다. 일산화질소는 심근 개조를 지연시키고 심부전에 대한 보호 효과를 나타내는 것으로 알려져 있습니다. 최근 연구에서는 급성 진행성 심부전으로 입원한 후 퇴원한 환자들이 안지오텐신 전환효소 억제제(ACEi)나 안지오텐신 수용체 길항제(ARB)를 복용하는 경우, ISDN과 hydralazine을 추가하면 혈류역학적 개선과 함께 사망률 및 입원율 감소 효과가 나타나는 것으로 보고되었습니다.

Vasodilator Heart Failure Trial(V-HeFT) 1과 2 연구에 따르면, V-HeFT-1에서는 흑인 환자에서 hydralazine/ISDN 사용 시 사망률이 유의하게 감소한 반면, 백인 환자에서는 위약군과 유의한 차이가 없었습니다. 반면, V-HeFT-2에서는 백인 환자에서만 안지오텐신 전환효소 억제제(enalapril) 사용 시 사망률이 감소하였으며, 흑인 환자에서는 ACEi 사용군과 hydralazine/ISDN 병용군 간에 사망률 차이가 관찰되지 않았습니다.

African-American Heart Failure Trial(A-HeFT)에서는 유전형이 hydralazine/ISDN의 치료 반응에 미치는 영향을 연구하였다고 합니다. Endothelial nitric oxide synthase-3(NOS3) Glu298Asp와 corin Gln568Pro 유전자 변이를 각각 분석한 결과, NOS3 연구에서는 Glu/Glu 유전자형을 가진 환자에서 hydralazine/ISDN 추가 투여 시 생존율 증가, 입원율 감소, 삶의 질 개선 효과가 나타났으나, Asp allele을 보유한 환자에서는 이러한 효과가 관찰되지 않았습니다.

Corin은 pro-ANP와 pro-BNP를 활성형 나트륨이뇨펩티드로 전환하는 심장에서 발현되는 단백질입니다. Corin 568Pro 변이는 기능이 저하된 단백질을 생성하며, 이로 인해 BNP 농도가 감소하여 심부전으로 인한 입원율과 사망률 위험이 증가할 수 있습니다. 그러나 corin 연구에서는 hydralazine/ISDN이 568Pro allele이 유발하는 유해한 결과를 상쇄하는 효과를 보였습니다. NOS3 Glu/Glu 유전자형과 corin 568Pro 변이는 특히 흑인에서 많이 나타나므로, 이들 환자에서 hydralazine/ISDN이 효과적일 가능성이 높다고 예상됩니다.

향후에는 hydralazine과 nitrate 제제가 유전형에 따라 맞춤 치료제로 사용될 가능성이 있습니다. 현재는 신부전, 고칼륨혈증, 저혈압 등의 이유로 ACEi나 ARB를 사용할 수 없는 경우, hydralazine과 nitrate 제제를 대체 치료제로 선택할 수 있습니다. 그러나 이 약물들은 자주 투여해야 하며, 두통, 어지러움, 위장장애 등의 부작용이 비교적 빈번하게 발생하는 단점이 있습니다.

 

결론

심부전 치료에서 베타차단제는 질환 진행을 늦추고 생존율을 높이는 중요한 역할을 합니다. 특히 안정적인 환자에게 저용량으로 시작해 점진적으로 증량하면 효과적인 치료 결과를 얻을 수 있습니다. 또한, nitrate 제제와 hydralazine은 특정 환자군에서 심부전 증상 완화에 기여할 수 있으며, 유전형 분석을 통해 보다 정밀한 치료가 가능할 것으로 기대됩니다. 향후 연구를 통해 심부전 치료 전략이 더욱 발전하고, 환자 맞춤형 치료가 확대될 것으로 보입니다.