약물유발 간손상의 임상증상(1)

자가면역 반응으로 인한 간손상은 항체 매개 세포독성이나 직접적인 간세포 독성과 관련이 있다. 효소와 약물의 부가화합물은 세포 표면으로 이동하여 신항원(neoantigens)을 형성하는데, 이는 세포용해성 T-세포의 반응을 유도한다. 이러한 반응은 인터페론, 종양괴사인자(TNF), 염증성 사이토카인, nitric oxide, 보체 활성(complement activation)에 의해 악화된다. Halothane, sulfamethoxazole, carbamazepine, nevirapine, fluoroquinolones, TNFα 저해제는 자가면역 손상과 관련이 있으며, dantrolene, isoniazid, phenytoin, nitrofurantoin, trazodone, methyldopa는 만성 활동성 간염을 일으킨다.

세포자멸사는 세포가 수축하고 핵염색질이 파괴되면서 용해되는 과정이다. 세포자멸사 경로는 death ligands(TNF와 Fas ligand)와 death receptors(TNFR과 Fas)의 상호작용에 의해 유도되며, 이는 caspases를 활성화시켜 세포사를 초래한다.

미토콘드리아의 구조 및 기능을 손상시키거나 DNA 합성을 파괴하는 약물은 간세포의 지질 b-산화 반응과 산화적 에너지 생성을 붕괴시킨다. 급성 질환에서는 지속적인 b-산화 반응의 손상이 소소포성 지방증(microvesicular steatosis)을 일으키며, 만성 질환에서는 대소포성 질환(macrovesicular disease)이 발생한다. 미토콘드리아의 심각한 손상은 간부전과 사망으로 이어진다. Aspirin, valproic acid, tetracycline은 b-산화 반응을 방해하고, amiodarone은 산화적 인산화 반응을 저해함으로써 미토콘드리아 손상을 유발한다.

약물과 관련된 간의 종양은 일반적으로 양성 종양으로 약물 투여를 중단하면 증상이 완화된다. Androgens, estrogens 및 호르몬성 약물은 장기간 사용 시 종양 질환과 가장 밀접하게 관련되어 있다.

특이한 약물 반응성에 의한 간손상(idiosyncratic DILI)은 드물게 발생하며, 약물의 용량, 투여 경로, 투여 기간과 관계없이 나타난다. 또한, 다양한 임상적, 조직학적, 실험실적 검사 결과가 관찰된다. 특이 약물 반응성 간손상은 알레르기성과 비알레르기성으로 구분된다. 알레르기성 간독성은 발열, 발진, 호산구 증가 증상을 보이며 잠복기가 1개월 미만이다. Minocycline, nitrofurantoin, phenytoin, amoxicillin-clavulanate, sulfamethoxazole-trimethoprim, angiotensin-converting enzyme 저해제, allopurinol은 알레르기성 반응을 유발하는 대표적인 약물이다. 비알레르기성 특이 반응은 수개월의 비교적 긴 잠복기를 가지며 amiodarone, isoniazid, ketoconazole 등의 약물에 의해 발생할 수 있다.

약물유발 간손상의 발현과 관련된 위험 요소는 나이, 성별, 인종, 음주, 흡연, 병용 약물, 기저 간질환, 유전적 요인 등이다. 대부분의 약물유발 간손상은 소아보다 성인에게서 더 흔하게 발생한다. 그러나 valproic acid와 salicylates는 3세 미만 소아에서 간독성을 더 빈번하게 유발하는 약물이다. 여성은 남성보다 간독성의 위험이 높은 것으로 알려져 있다.

유전적 요인은 개개인의 약물 대사 및 배설 능력과 면역반응 조절력에 영향을 주어 무시할 수 없는 요인이다. 예를 들어 abacavir와 flucloxacillin에 대한 과민반응은 human leukocyte antigen B*5701 유전적 다형성과 밀접하게 연관되어 있다. 두 가지 이상의 약물을 병용할 경우 cytochrome P450 효소가 매개하는 대사 반응으로 인해 한 약물이 다른 약물의 독성 대사체 생성을 증가시켜 간독성이 증대될 수 있다.

만성적인 알코올 섭취는 acetaminophen에 의한 간손상을 증가시키는데, 이는 간독성 위험을 낮추는 데 중요한 glutathione의 체내 저장을 고갈시키기 때문이다. 위험 요소에는 이전 유해반응 경험, 약물 용량, 혈중 농도, 투여 기간, 기저질환 등이 포함된다. 대체요법에 사용되는 물질도 적절하게 사용되지 않으면 간독성을 일으킬 수 있다. 예를 들어 컴프리 차(comfrey tea)는 간세포 손상의 주요 원인으로 알려져 있다.

비소, 불소, 사염화탄소, 구리, 디메틸포름아미드(DMF), 2,4-디클로로페녹시아세트산, 톨루엔, 트리클로로에틸렌, 염화비닐 등의 화학적 물질도 직업적 또는 환경적 노출로 인해 간독성을 유발할 수 있다.

약물유발 간손상으로 인한 임상 증상은 매우 다양하다. 가장 흔하게 나타나는 증상은 오심, 피로, 복통, 황달과 같은 급성 바이러스성 간염 유사 증상이다. 초기 증상과 징후는 비특이적(예: 피로, 오심, 복통)인 경우가 많으며, 간특이적 증상(예: 가려움증, 황달, 복수, 뇌병증)은 주로 중증 환자에게서 나타난다. 일부 약물은 경미한 ALT 상승을 유발하나 무증상으로 지나갈 수 있다.

임상증상은 간세포 손상(hepatocellular injury), 담즙정체성 손상(cholestatic injury), 혼합형 손상(mixed injury)으로 분류된다. 급성 간세포 손상은 권태감, 복통, 황달 등의 증상을 수반하며, ALT가 정상보다 크게 상승하는 경우가 많다. ALP 상승은 상대적으로 크지 않다. 간세포 손상과 황달이 동반되면 간기능 손상으로 인해 prothrombin time 또는 International Normalized Ratio(INR)가 증가하며 사망률이 약 10%로 예측된다. 담즙정체성 손상은 황달과 가려움증이 빈번하며, ALP, GGT 또는 빌리루빈 수치가 상승할 수 있다.