염증성 장질환, 원인과 진행 과정

 

 궤양성 대장염과 크론병의 정확한 병인은 아직 밝혀지지 않은 상태입니다. 다만 감염성, 유전적, 환경적, 면역학적, 심리적 요인 및 기타 다양한 요인들이 질병 발병에 영향을 줄 것으로 예상하고 있습니다. 특히 흡연이나 충수절제술은 크론병의 발생 위험인자로 알려져 있으며, 각 요인이 복잡하게 작용하는 것으로 보입니다.

 

1. 유전적 요인

 유전적 요인은 염증성 장질환의 발병 원인으로 가장 중요한 요소로 여겨집니다. 일란성 쌍둥이를 대상으로 한 연구에서는 염증성 장질환, 특히 크론병에서 높은 일치율이 확인되었습니다. 일촌 내 친척 중 염증성 장질환 환자가 있는 경우 동일 질병의 발생 확률이 약 20배까지 증가하는 것으로 보고되었습니다. 염증성 장질환의 가족력에 관한 논의는 1930년대부터 제기된 바 있기도 합니다.

 질병 발생과 연관된 유전자는 염색체 16, 12, 6, 14, 5, 19, 1, 3번 위치에 존재하며, 이들은 개별적으로 작용하기보다는 복합적으로 질병 발현에 영향을 미치는 것으로 보입니다. 궤양성 대장염에서는 염색체 6p21에 위치한 인간 백혈구 항원 class 2 유전자가 주요 관여 인자로 확인되었으며, 전장 유전체 연관성 분석 및 전장 유전체 시퀀싱의 발전으로 인종별 관련 유전자를 포함한 다양한 연구가 진행되었는데 현재 약 260종의 원인 유전자 변이가 확인되었습니다.

 특히 크론병과 관련된 주요 유전자로는 16번 염색체의 NOD2 유전자 변이주가 있습니다. 2번 염색체의 ATG16L1, 5번 염색체의 IRGM, JAK-STAT 및 IL-2/IL-12B 등의 인터루킨도 크론병 및 궤양성 대장염 발생과 관련이 있습니다. 궤양성 대장염 보호인자는 1번 염색체의 PRDM1 유전자가 관여하며, 1번 염색체의 RNF186과 9번 염색체의 CARD9은 유전 변이주에 따라 염증성 장질환 위험인자 또는 보호인자가 발현될 수 있는 유전자입니다. 또한 IL23R은 염증성 대장염과 연관된 보호인자로 보고되었습니다. 이러한 유전자는 염증 반응 조절, 자가포식 조절, 자가포식 활성에 따른 미생물 감지 능력 등 질병 발현 관련 경로에 관여하는 것으로 인식되고 있습니다.

 

2. 미생물적 요인

 장벽의 점막 부위는 외부와 면역 반응이 발생할 수 있는 최초의 물리적 접점에 해당합니다. 장관에서 공생하는 미생물은 영양분의 흡수, 점막 방어 기능 강화, 외인성 화합물 대사, 혈관 형성 및 생후 장벽 성숙에 관여합니다. 장관 내 면역 체계에는 T 세포, B 세포, 자연 살해 세포 등이 관여하며, 염증성 장질환 환자는 점막 세포 생산에 문제가 생기게 됩니다.

 염증성 장질환은 점막 부위 내성 결함 및 상피세포 손상에 대한 조직 재형성 조절 능력 부족으로 인한 장관 내 미생물총에 대한 부적절한 면역 반응의 결과로 여겨집니다. 자체 면역 결핍이나 자가면역 반응 또한 염증성 장질환의 원인으로 언급됩니다. NOD 단백질과 toll-like membrane receptors는 장내 감시 체계를 운영하며, 디펩신과 같은 항균성 펩타이드의 분비 억제는 장벽 기능 감소의 주요 원인입니다. 특히 사이토카인 조절 장애는 염증성 장질환의 주요 요소로 작용하여 림프구, 형질세포, 비만세포, 호중구의 장벽 침윤성이 증가하는 사이토카인 증가가 관찰됩니다.

 자가면역성 특성은 점액성 상피세포나 호중구 세포질 요소와 관련되며, IgG1 항체가 비정상적으로 상승하는 경우가 많아 피부, 안구, 관절, 담관 상피세포에 영향을 미칠 수 있습니다. 스트레스 심화와 같은 정신 건강의 변화는 염증성 장질환 발병 요인으로 언급되지만 병태생리학적 기전은 명확히 밝혀지지 않은 상태입니다. 일반적으로 통증이나 우울증, 불안증과 같은 기분 장애를 가진 경우 일반인과 비교하면 궤양성 대장염 진단 확률이 19~21%까지 증가하며, 불안증이나 우울증은 크론병을 악화시킬 수 있는 것으로 알려져 있습니다.

 미생물은 염증성 장질환의 원인으로 제시되는 주요 요소 중 하나로, 주로 염증 전 단계의 세균이 위장관에 존재하는 것을 의미합니다. 그러나 염증성 장질환의 원인으로 명확히 밝혀진 균주는 없으며, 환자에게서는 정상인에 비해 장관 내 미생물 다양성이 감소하고 미생물총 두께가 증가한 것이 관찰됩니다.

 

3. 환경적 요인

 충수절제술은 코카시안 환자에게 궤양성 대장염의 방지와 크론병 위험 증가가 보고되며, 중동 지역 환자에게는 크론병 위험 증가가 확인되었습니다. 유대인의 경우 이스라엘과 외국 거주자 간 발병률 차이가 있으며, 중국에서도 본토와 홍콩 거주자 사이에 지역적 발병 양상이 나타납니다. 이주 후 경과 시점과 발병 정도가 유사한 비율을 보이는 점은 환경적, 생활 습관적 요인과 관련이 있다고 해석됩니다.

 "위생 이론(hygiene hypothesis)"에서는 선진국일수록 깨끗한 환경에 노출되면서 유년기에 세균 노출이 적어져 적절한 시기에 면역 반응이 발생하지 못하게 되는 점을 지적합니다. 생활 습관과 식습관 측면에서는 과일 및 채소 섭취량 감소, 탄수화물 과다 공급, 정제 설탕 섭취 증가가 크론병 발병에 영향을 미칠 수 있으며, 단백질 섭취량 증가도 염증성 장질환 발생의 위험 인자로 작용할 수 있습니다.

 비타민 D 부족은 염증성 장질환 발현과 관련되며 NOD2 유전자 유도 효과와 관련이 있습니다. 아시아인의 경우 차류나 커피가 질병 보호 효과를 가집니다. 흡연은 궤양성 대장염에서는 보호 효과가 있어 질병 악화나 중증 진행을 줄이지만 크론병에서는 반대의 효과가 있습니다. 유년기 항생제 사용은 코카시안에게 염증성 장질환 발현에 영향을 주지만 아시아나 중동 지역 환자에게는 위험을 감소시키는 것으로 보고되었습니다. 또한 비스테로이드성 항염증제 투여는 질병 발생과 악화 유발 요인으로 작용할 수 있다는 점을 주의해야 합니다.