B형바이러스간염의 개별 약제 특징(1)

Interferon은 바이러스 감염 시 면역세포에서 분비되는 사이토카인으로 항바이러스 효과와 면역조절 효과(immunomodulatory effect)가 있다. 국내에서 HBV 만성 간염 치료제로 허가된 interferon은 polyethylene glycol(PEG)이 결합된 peg-interferon alfa-2a이다. Peg-interferon은 기존의 페길화되지 않은 interferon보다 반감기가 길어 주 1회 투여하며, 치료 효과가 기존 interferon보다 우수하다. Peg-interferon의 주요 장점은 경구용 항바이러스약과 달리 투약 기간이 1년으로 정해져 있으며, 치료 종료 후에도 치료 반응이 지속된다는 것이다.

이상 반응으로는 두통, 발열, 오한, 전신 무력감, 근육통 등 인플루엔자 유사 증후군이 투여 후 6시간 이내에 30% 이상의 환자에서 발생하며, 이는 투여가 지속됨에 따라 소실된다. 치료 초기 8~12주에는 일시적인 간 효소 수치 상승이 나타날 수 있다. 장기 투여 시 기분장애, 우울, 불안, 기면, 혼돈, 발작과 같은 신경 독성, 골수 억제, 극심한 피로감, 체중 감소, 발진, 기침, 근육통, 탈모, 이명, 청강 장애, 망막병증, 폐렴, 심장 독성이 나타날 수 있다. 자가항체 유도가 발생하여 갑상샘염과 같은 자가면역질환이 발병하거나 악화할 수 있다. 간염의 급격한 악화(acute on chronic liver failure, ACLF), 급성 세균 감염, 심각한 우울이나 정신 이상으로 치료가 중단되기도 한다. Peg-interferon의 투여 금기는 비대상성 간경변증, 자가면역질환, 심장 부정맥이며, 정신 질환, 뇌전증, 갑상샘 질환, 허혈 심장병, 신장 기능 부전, 혈구 감소증이 있는 환자에게 투여할 때 주의가 필요하다. Interferon alfa는 동물 실험에서 유산을 유발한 바 있어 임부에게는 투여하지 않는다.

경구용 항바이러스약은 화학 구조적으로 뉴클레오타이드/뉴클레오사이드 유도체(NA)로 HBV DNA 중합효소의 역전사 기능을 억제하여 바이러스 증식을 억제한다. NA는 약제 내성 발생 정도에 따라 약제 내성 위험이 적은(유전자 장벽이 높은) 항바이러스약(entecavir, besifovir, tenofovir DF, tenofovir AF)과 약제 내성 위험이 큰(유전자 장벽이 낮은) 항바이러스약(adefovir dipivoxil, clevudine, lamivudine, telbivudine)으로 구분된다. NA는 HBsAg의 혈청 소실이 거의 도달되지 않아 대부분 장기 복용이 필요하다. 유전자 장벽이 낮은 약을 장기간 사용할 경우 약제 내성 바이러스가 출현할 수 있다. 따라서 유전자 장벽이 높은 약을 1차 약제로 추천하며, 그중 장기간 사용으로 효과와 안전성이 입증된 약은 entecavir와 tenofovir DF이다. 이 약들은 HBsAg 양성 또는 음성인 만성 간염 및 대상성 또는 비대상성 간경변증 환자의 치료에 모두 효과적이다. Tenofovir AF도 1차 약제로 사용 가능하며, tenofovir DF보다 적은 용량으로 투여해 장기간 사용 시 골 손실과 신기능 장애 위험이 적다. 이러한 근거로 대한간학회와 미국 AASLD 가이드라인에서는 tenofovir DF 복용으로 인해 신기능 감소나 골 손실이 의심될 경우 복용을 중지하고 tenofovir AF나 entecavir로 변경할 것을 권장한다.

NA는 대체로 내약성이 좋은 약제이다. NA 약을 장기 복용할 경우 미토콘드리아 독성이 발생할 수 있는데, 이는 NA가 미토콘드리아 효소인 polymerase-gamma와 결합하여 미토콘드리아의 DNA 합성을 억제함으로써 기능 감소와 산화적 인산화 장애를 유발하기 때문이다. 미토콘드리아 독성은 근육병증, 신경병증, 지방위축, 젖산산증 발생과 관련이 있지만, 췌장염, 골수억제, 심근병증, 신세뇨관 기능장애, 골감소증과의 연관성은 불분명하다. 근육병증의 주요 증상은 몸쪽 사지 근육 쇠약, 압통, 근육통이며, 환자 대부분에서 혈청 creatine phosphokinase 수치가 증가하고 일부는 젖산 수치가 상승한다. 근육세포 내에서는 지방과 글리코겐이 축적되는 양상이 나타난다. Carnitine은 긴사슬 지방산의 미토콘드리아 내 수송에 필수적인 물질이며, 치료를 받는 환자에게서 결핍이 확인되기도 한다.

간지방증과 간 기능 장애는 드물게 발생하지만 치명적일 수 있는 부작용이다. 간지방증은 미토콘드리아에서 지방산 산화가 제대로 이루어지지 않아 간에 지방이 축적되면서 나타난다. 젖산혈증과 젖산산증은 전신 관류 저하 없이도 발생하는 Type B 젖산산증에 해당한다. 젖산은 주로 간에서 대사되기 때문에 간 기능 장애가 선행된 이후 젖산 축적이 나타난다. 젖산산증은 치료 시작 6개월 이후에 발생하며, 치명적일 수 있으므로 즉시 투약을 중단해야 한다. 신독성과 골감소증은 주로 tenofovir 치료 환자에서 발생하는 부작용이다. 미토콘드리아 독성은 유전자 장벽이 낮은 약에서 더 많이 보고되며, 신기능 장애, 말기 간 질환, 간경변증 같은 동반 질환이 주요 위험인자이다. 따라서 간 기능이 저하된 환자에서는 신중한 주의가 필요하다.

Entecavir는 뉴클레오사이드 유도체로서 2세 이상 소아와 성인의 만성 B형간염 치료에 허가된 약제이다. 이 약은 NA 약제를 사용한 경험이 없는 환자와 lamivudine 내성이 있는 환자 모두에게 사용 가능하다. Entecavir는 복용 후 세포 내에서 활성형인 entecavir-triphosphate로 전환되어 강력한 항바이러스 작용을 발휘하는 고강도 약제이다. Entecavir는 약제 내성 발생 위험이 적으며, lamivudine 내성이 있는 경우에만 내성이 발생하는 것으로 알려져 있다. lamivudine을 사용하지 않은 환자의 7년 누적 내성 발생률은 1.2%로 낮은 편이다. 간독성으로 ALT 수치 증가가 흔히 나타나며, 정상 상한치의 5배 이상 증가가 11~12%, 10배 이상 증가가 2%로 보고되었다. 이에 따라 투여 중 주기적인 ALT 모니터링이 필요하다.

중증 만성 B형간염 급성 악화는 치료 종료 환자의 6%에서 발생하였으며, 발생 시기의 중앙값은 치료 종료 후 23주였다. Entecavir는 정제와 시럽제로 제공되며, 이전에 항바이러스약을 복용하지 않은 성인 환자는 1일 0.5mg을, lamivudine 내성이 있는 환자는 1일 1mg을 복용한다. 음식 섭취가 흡수에 방해가 되므로 공복에 복용해야 한다. 이 약은 주로 신장으로 배설되기 때문에 크레아티닌 청소율이 50 mL/min 미만인 경우 용량 조절이 필요하다.