B형바이러스간염의 개별 약제 특징(2)

Tenofovir DF는 뉴클레오타이드 유도체로 12세 이상 소아와 성인의 HIV 감염과 만성 B형간염 치료에 사용되는 약물이다. Tenofovir DF는 tenofovir의 인산에 pivoxil기가 두 개의 에스테르 결합으로 연결된 prodrug 형태로 존재하며, 가수분해를 통해 tenofovir로 전환된 후 세포 내로 유입되어 인산화 효소에 의해 활성 대사체인 tenofovir diphosphate로 전환되어 작용한다. Tenofovir는 치료 시작 후 5년 경과 시 간세포암종 발생을 치료하지 않은 환자군 대비 50% 감소시키는 효과가 있다. 국내 보험 청구 자료를 이용한 코호트 연구에 따르면 tenofovir는 entecavir보다 간세포암종 발생을 39% 더 감소시키며, 사망률과 이식률 또한 줄어드는 것으로 나타났다. 이 약물은 중추신경계, 피부, 내분비계, 위장관, 근신경/골격계 이상 반응과 발열을 흔히 유발한다.

Tenofovir에 의한 신독성은 급성 신기능 장애나 판코니 증후군 형태로 나타나며, 다른 뉴클레오타이드 유도체와는 다른 기전으로 발생한다. Tenofovir는 CYP 대사를 거치지 않으며, 신장에서 사구체 여과와 근위 세뇨관의 능동 분비를 통해 소실된다. 근위 세뇨관에서 tenofovir는 유기 음이온 수송체(OAT) 1과 3을 통해 세뇨관 상피 세포로 유입되고, 다제내성 관련 단백질(MRP) 4에 의해 배출되나 수송체 효율 차이로 인해 유입보다 배출이 적어 근위 세뇨관 세포 내에 축적된다. 이에 따라 근위 세뇨관 기능이 손상되며 인산염 재흡수가 방해되어 소변으로의 인산염 배출이 증가하고 저인산혈증을 유발한다. 판코니 증후군 역시 근위 세뇨관 손상과 연관되어 저인산혈증과 골연화증을 유발하며, 특히 소아에서는 성장 장애가 우려된다. 임부에서 tenofovir DF 사용이 태아와 영아 성장에 미치는 영향 연구에서는 출생 후 체중 및 생후 6개월 체중에서 차이가 없는 것으로 나타났다. Tenofovir의 신독성 위험을 줄이기 위해 NSAID와 같은 신독성 약물 병용을 피하는 것이 바람직하다.

Tenofovir에 의한 골밀도 감소는 HIV 감염 치료를 위한 성인과 소아 임상시험에서 확인되었다. 장기 복용 시 골절과 소아의 뼈 성장에 대한 영향은 명확히 알려지지 않았으나 칼슘과 비타민 D 보충을 고려하는 것이 권장된다. Tenofovir DF 복용은 근위 세뇨관 병증과 골연화증을 유발할 수 있다. Tenofovir에 의한 뼈 독성은 뼈 교체 증가와 관련이 있으며, 부갑상샘 호르몬과 1, 25-vitamin D 농도 증가를 초래한다. 주요 증상으로 뼈 통증, 사지 통증, 골절, 관절통, 근육 쇠약, 근육통 등이 나타난다. 따라서 신기능 장애가 있는 고위험 환자나 근위 세뇨관 병증으로 뼈 및 근육 증상이 있는 경우 저인산혈증과 골연화증 여부를 확인해야 한다. Tenofovir의 뼈 독성 기전은 명확하지 않으나, 실제 사용 결과에 따르면 장기 사용은 골절 위험 증가와 관련이 있다.

Tenofovir의 주의 사항은 B형간염의 중증 급성 악화이다. B형간염의 급성 악화는 약물치료 종료 후 발생하므로 종료 후 수개월간 간 기능 모니터링이 필요하다. 신독성을 증가시킬 수 있으므로 adefovir와의 병용은 권장하지 않는다. 성인에서 tenofovir DF의 1일 권장 용량은 300mg이며, 식사와 관계없이 1회 투여한다. 크레아티닌청소율이 50mL/min 미만인 환자에게는 청소율에 따라 투여 간격을 조절하며, 크레아티닌청소율이 10mL/min 미만이고 혈액투석을 받지 않는 경우에는 tenofovir DF 사용이 권장되지 않는다.

Tenofovir alafenamide는 tenofovir의 phosphonamidate prodrug이다. Tenofovir AF는 혈장에서 세포 내로 유입된 후 가수분해되어 tenofovir로 전환되며, 이 tenofovir가 인산화 과정을 거쳐 활성 대사체인 tenofovir diphosphate로 전환되어 작용한다. Tenofovir alafenamide의 1일 권장 용량은 25mg으로, 이는 tenofovir DF보다 적은 용량이다. Tenofovir alafenamide가 적은 농도로도 충분한 항바이러스 효과를 발휘하는 이유는 반감기가 길어 혈장 내 안정성이 크고 세포 침투성이 우수하기 때문이다. 따라서 tenofovir AF는 약물 노출량이 적어 용량 의존적 이상 반응의 발생 가능성이 작다.

HBeAg 음성 만성 B형간염 환자를 대상으로 한 임상시험에서는 48주 치료 후 고관절에서의 골밀도 감소가 -0.29%로 tenofovir DF의 -2.16%보다 적었으며, 척추에서도 -0.88%로 tenofovir DF의 -2.51%보다 적었다. 이러한 골밀도 감소 결과는 HBeAg 양성 환자에게서도 유사하게 나타났다. 또한 HBeAg 양성 환자에서 신독성은 크레아티닌청소율 감소로 평가되었으며, tenofovir AF 치료군이 tenofovir DF 치료군보다 크레아티닌청소율 감소가 유의미하게 적었다.

Tenofovir AF의 신독성이 tenofovir DF보다 적은 이유는 혈장 농도가 상대적으로 낮아 근위 세뇨관에서의 축적이 적기 때문이다. 대한간학회 가이드라인은 신기능 감소나 골대사 질환이 있는 환자에게 항바이러스 치료 경험이 없을 경우 tenofovir DF보다 entecavir, tenofovir alafenamide, besifovir를 1차 약제로 추천한다. 또한 tenofovir DF를 사용하는 환자에서 신기능 감소나 골밀도 감소가 나타나거나 그 위험이 있는 경우 tenofovir AF, besifovir, entecavir로 변경을 권장한다. Tenofovir AF는 중증 신장애에서도 용량 조절 없이 사용할 수 있으며, 말기 신질환에서 혈액투석을 받는 경우에도 용량 조정 없이 투여가 가능하다.